Die Lebenslinie des Weseler Handels war der Warenaustausch auf dem Rhein und nach Westfalen. Dieser Handel war sogar noch älter als der Hansehandel.
Wichtig wurden die Hanseprivilegien – u.a. die festgesetzten Zölle – für die Fernhandelsgebiete, also England und das Baltikum, aber auch Flandern. Die Haupthandelsgüter waren Wein, Holz und Steine. Die Weseler waren einerseits im Transithandel tätig, wenn sie z.B. Wein vom Mittelrhein oder aus dem Elsass nach Dordrecht brachten, von wo aus er weiterverkauft wurde. Andererseits handelten sie auch direkt, wenn sie Holz von der Lippe nach Nimwegen oder Brügge verkauften. In den Jahren 1432/1433 passierten 43 Mal Weseler Kaufleute eine Zollstation in der Grafschaft Holland. Die Ladungen enthielten 27 Mal Wein, siebenmal Holz und/oder Steine und dreimal bestand eine Fracht aus allen drei Gütern. Aber auch Tuche sind in großer Zahl nach Westfalen gebracht worden, sowohl aus eigener Produktion als auch aus holländischer und englischer. Wie diese Tuche nach Wesel gelangten, ist nicht exakt belegt. Aus den Niederlanden wurden außerdem Fisch, besonders Heringe, und Salz nach Wesel gebracht. Ein häufiges Handelsgut war auch Obst, das rheinabwärts gebracht wurde.
Die wirtschaftliche Kraft Wesels muss im Verhältnis gesehen werden zu Köln, der mächtigsten Handelsmetropole Deutschlands. Wesel hat sich in vielen Fragen an Köln orientiert, aber Köln war nicht der Endpunkt des Weseler Handels nach Süden, die Weseler kauften das ganze Mittelalter hindurch am Mittel- und Oberrhein ein. Die damals klevische Stadt hat stets versucht, ihre Eigenständigkeit in Handel und Wirtschaft zu erhalten. Und dies ist Wesel als wohl zweitwichtigstes deutsches Handelszentrum am Rhein das ganze Mittelalter und die frühe Neuzeit hindurch auch weitgehend gelungen.